Del Amazonas al quirófano


Nos situamos en la selva amazónica. Son los primeros años del Descubrimiento del Nuevo Mundo y un grupo de exploradores españoles se adentra en el desconocido territorio. Cuando llegan, sin saberlo, a los límites de un poblado amazónico, algunos caen tras ser alcanzados con flechas. El resto de los compañeros intentan localizar el foco de ataque pero no tienen tiempo de reacción, están rodeados y sin posibilidad de que sus armas puedan defenderlos.

Pocos logran huir y contar como algunos de sus compañeros han muerto por heridas que, bajo su experiencia, no deberían ser mortales. Los pobladores de esas tierras tienen un arma muy poderosa que no dudarán en seguir utilizando para proteger sus dominios y contra la que los españoles están perdidos. Los primeros testimonios de los supervivientes coinciden en el uso de flechas emponzoñadas. Muy ajenos, en esa época, estaban a que ese veneno revolucionaría las técnicas de anestesia en pleno siglo XX.

El relato de las desventuras españolas en el Amazonas llega a la Corte Española y un cortesano italiano, Pietro Martir D’Angleria (1457-1526) no duda en recogerlas. En el libro de título “De Orbe Novo. Decades” D’Angleria  habla de una especie de unto vegetal aplicado en las puntas de flecha que era mortal de necesidad y, además, la muerte acontecía bajo dolores horribles y ataques cercanos a la rabia.

No obstante, no es hasta el s. XVII cuando empieza a repetirse la palabra Curare como origen de dicho tóxico. En un libro de José Gumilla, se relata su modo de fabricación y las diferencias en ella y las dosis, dependiendo de las naciones indias que lo poseen. Él mismo fue un preso de los indígenas, pero respetado por sus conocimientos médicos y al que los curanderos dejaban ver sus rituales. En concreto, el curare se clasifica según tres grados de dosis, de tal modo que se establecía en función de los saltos que un mono (presa habitual) podía dar antes de caer paralizados y muertos. Esas tres categorias (que serían de “un salto”, “dos saltos” o “tres saltos”) corresponderían a “curare de calabaza“, “Tofcurare” y “Tubocurare“.

curare

detalle de planta de curare

En 1735, se manda la primera expedición científica de la “Academia de Ciencias de París”, encabezada por La Condomine (francés) y los hermanos Ulloa (españoles), para realizar un estudio sobre esas mortales plantas. Veinte años después, se publica “Historia Natural de Nueva España” y La Condomine se aprovisiona de gran cantidad de curare para experimentar a su regreso a Francia.

Hasta el siglo XIX, todos los experimentos llevan a una única conclusión: el sujeto de estudio necesita una fuente de ventilación para poder recuperarse, pues el curare afecta a la musculatura respiratoria. Sin embargo, a mediados de dicho siglo, el científico Claude Bernard demuestra que la acción del Curare no era un fallo nervioso, sino un fallo en la capacidad de los músculos para responder a una estimulación directa. (Inyectando curare en una rana, observó parálisis muscular. Pero si se estimulaba cualquier músculo del anfibio, el músculo respondía). De tal modo que la acción del curare queda localizada en algún punto entre el nervio y el músculo: hay un bloqueo de la transmisión neuromuscular.

En 1858, el curare de calabaza se inyectó en un humano por primera vez y se observó: ptosis ocular, cambio en la voz, debilidad de los músculos de la nuca e incapacidad para tragar. El objetivo de esta práctica era tratar el tétanos pero sin éxito, lo que hace que el interés por esta planta se pierda. No obstante, los extractos purificados empiezan a fabricarse industrialmente:

  • Tabloid (1891) para inyección subcutánea
  • Curaryl-Byk (1904), a partir de curare en bruto y purificado
  • Curare Merk
  • Intoscotin-Squibb (1940) en EE.UU.

No sería hasta 1947 cuando Cecil Gray y Halton sustituyeron la anestesia profunda con ciclopropano por una dosis de curare al principio, permitiendo una mejor intubación traqueal y sustituyendo el ciclopropano por nitrógeno y oxígeno. Para revertir el efecto se empleó neostigmina y atropina.

¿Pero cuál es el principio activo?

Durante siglos, la fórmula química fue una incógnita y, de hecho, hubo que esperar a que Henry Dale, ya en el siglo XX, aislara el alcaloide principal: la tubocurarina. Y se esperó otros 30 años de su aislamiento, en forma de cloruro, para determinar su estructura correcta.

De hecho, se le suponía una estructura de sal amónica doble errónea que llevó al desarrollo de curarizantes sintéticos más simples, los cuales son los que se emplean en la anestesia actual.

¿Cómo es su estructura y cómo actúa?

Antes de ir, en concreto, con ello, toca una breve lección para centrarnos (y que también complementa un poco la terminología usada en mi entrada anterior).

Como decía antes, Bernard descubrió que había un bloqueo en la transmisión neuromuscular. Dicha transmisión es la se se establece entre 2 fibras nerviosas en los ganglios o entre una fibra y el órgano efector, y sólo se lleva a cabo mediante la liberación de un mensajero químico o neurotransmisor, que muchos visualizamos así:

neurotransmisor

El pistoletazo de salida se lo da un impulso nervioso, de modo que atraviesan la sinapsis y se unen a unos receptores (postsinápticos) dando lugar a la respuesta bioquímica. Como no todo suele ser simple, es muy probable que un mismo neuroreceptor muestre afinidad por distintos subtipos de receptores dando lugar a distintas respuestas bioquímicas.

Por esa razón, los neurotransmisores son los candidatos idóneos para moderar estos procesos, recibiendo el nombre de antagonistas si la bloquean o agonistas si la mimetizan/disminuyen su acción.

Nuestro sistema nervioso es muy complejo y se suele hablar de Sistema Nervioso Central y Sistema Nervioso Autónomo. Para comprender y reducir todo al campo de “nuestro” principio activo, hablaremos del S. N. Autónomo.

Dicho sistema está formado por:

  • el sistema simpático, el cuál emplea como neurotransmisores la acetilcolina (ACh) para los ganglios y la noradrenalina para las células efectoras
  • el sistema parasimpático, el cual emplea sólo la acetilcolina para ambos.

IMG_20140221_232908[1]

Ambos sistemas inervan la mayoría de nuestras vísceras actuando del modo siguiente:

  • la descarga adrenérgica (noradrenalina) nos conduce al estado de alerta.
  • la descarga colinérgica (acetilcolina) a los efectos contrarios entre los que predominan las funciones vegetativas.

Por ejemplo, se sabe que en la descarga colinérgica hay una unión neurotransmisor-metabolismo, de tal forma que la acetilcolina se libera, desencadenando la respuesta esperada, y se vuelve al estado de estimulación basal metabolizándola por hidrólisis catalítica (la enzima es: acetilcolinesterasa).

Después de todo ésto, nos queda apuntar que la tubocurarina es solo uno de los múltiples alcaloides que pueden reproducir parte de las acciones que se atribuyen a los procesos de transmisión de la acetilcolina. Y, de hecho, hay dos tipos de receptores según se unan a derivados de la muscarina (muscarínicos) y de la nicotina (nicotínicos).

IMG_20140221_230656[1]

¿Perdidos cómo en el Amazonas? Espero que no. Además, ya estamos cerca de destapar el secreto del curare…

La tubocurarina, alcaloide principal del curare, es el primer compuesto conocido con actividad antagonista sobre los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular.

tubocurarina

cloruro de tubocurarina

¿Por qué? ¿A qué se debe? Se debe a que su estructura presenta dos centros catiónicos (N+) separados por 1.4 nm, que es justo la distancia “curarizante” o “nicotínica” en dichas uniones. Ésto permite su anclaje perfecto a uno de los centros de unión de la acetilcolina y sobre otra zona accesoria (en la que se supone hay un resto de cisteína)

Ésta característica, aparentemente tan simple, es la responsable de su efecto paralizante, característica presente en los demás bloqueadores obtenidos a partir de sales de amonio dobles. Y para terminar (hoy no os pongo largas rutas metabólicas), presentamos los dos subgrupos de bloqueadores nicotínicos en función de su modo de acción:

  • Despolarizantes o leptocurares: que dan lugar a una inhibición de origen no competitivo respecto a la acetilcolina, lo que no es deseable desde el punto de vista terapéutico y, de hecho, sólo hay uno que se emplee y es el suxametonio
  • No despolarizantes o paquicurares: los que si se emplean a nivel terapéutico, ya que dan lugar a una inhibición competitiva por lo que su acción revierte en presencia de inhibidores de la acetilcolinesterasa. Por ejemplo: bromuro de pancuronio o atracurio.

Espero que os haya resultado interesante, sobre todo porque la Naturaleza no da puntada sin hilo, ¿no creéis?

Referencias:

– “Historia de la anestesia en España (1847-1940)” Joaquín Cortés Laiño Ed. ARÁN

–  “Introducción a la Química Terapéutica” A. Delgado Cirilo Ed. Díaz de Santos

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